作者 | 张伟 詹明华 王新生 李景琦 苏英鹏 吴晨怡 陈新飞 侯欣 周梦兰 张志华

近年来，随着基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI/TOF-MS)技术、ITS基因测序技术以及宏基因组测序技术（m-NGS）应用于临床，病原体鉴定准确率得到了提升，一些罕见的病原体也逐渐被识别。“超级真菌”—耳念珠菌的出现给治疗其感染带来较大压力。了解念珠菌病原谱及药物敏感性流行病学特征，对于经验性治疗相关疾病及制定防御政策意义重大。

白念珠菌致病特征及耐药机制

白念珠菌是侵袭性念珠菌感染最常见的病原体，约占所有临床分离念珠菌中一半比例，是机会致病念珠菌，可引起老年患者、免疫力下降患者血流感染、腹腔感染、泌尿系统感染，其中以血流感染多见，感染患者主要出现在ICU。白念珠菌可形成酵母相和假菌丝相来适应不同的环境。由酵母相转变成菌丝相可促使白念珠菌生物膜形成，增强侵袭能力。生物膜产生后，白念珠菌感染致病率和死亡率均会升高。虽经积极治疗，但仍有40%白念珠菌感染患者死亡。白念珠菌对氟康唑的耐药率为3.5%，流行病学届值（ECV）为0.12 ug/ml。瑞士25家医院一项长达10年的研究数据显示，白念珠菌对卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净的ECV分别为0.12、0.06和0.03 ug/ml。新型抗真菌药物“瑞扎芬净”对白念珠菌的活性与阿尼芬净、米卡芬净和卡泊芬净相当，MIC50/90分别为0.03/0.06 ug/ml。（CLSI临床分离念珠菌耐药折点表格，见原文）

白念珠菌对唑类耐药涉及多种机制，包括甾醇成分改变导致ERG3失活、外排泵过表达、ERG11基因过表达、多倍体等。体外检测白色念珠菌ERG11（CYP51）基因突变显示，Y132F、Y132H、K143R、F145L、S405F、G448E、G450E、G464S、Y132F和K143R、Y132F和F145L、D278N和G464S氨基酸替换可使氟康唑MIC至少增加2倍。A114S, Y257H, E266D和 V488I也是白念珠菌对唑类耐药的氨基酸替换位点。FKS1基因中的突变热点区2中R1361G氨基酸替换可导致白念珠菌对三种棘白菌素全耐药。

光滑念珠菌致病特征及耐药机制

光滑念珠菌是仅次于白念珠菌的第二大侵袭性念珠菌病原体，是由光滑念珠菌、尼瓦里氏假丝酵母菌和布拉卡伦斯假丝酵母菌组成的复合体。SENTRY 2016-2018收集的1904株念珠菌中，光滑念珠菌占19.6%（373株）。2003至2016年14年间光滑念珠菌在英国分离率没有增加，棘白菌素耐药非常罕见。在使用棘白菌素治疗3-4周后，光滑念珠菌出现耐药，但是在没有使用棘白菌素的患者体内也检测出耐药的光滑念珠菌，证明耐药分离株可能在患者间存在传播。

光滑念珠菌耐药机制涉及外源性甾醇摄取、多倍体、ATP结合外排泵过表达、ERG11基因过表达，耐药机制见下图2。CDR1和CDR2过表达是光滑念珠菌常见的耐药原因之一，此外，ERG11基因中I166S氨基酸替换可导致光滑念珠菌对唑类耐药。

耳念珠菌致病特征及耐药机制

耳念珠菌是一种新发现的病原体，自从2009年被首次报道后，已在南极洲以外的所有大陆国家被分离出来，由于鉴定错误、高耐药率、高致死率给临床治疗带来较大挑战。耳念珠菌可在所有类型的患者中引起疾病，对环境消毒的抵抗力强，容易在环境中和患者之间传播。耳念珠菌可以粘附于塑料载体上形成生物膜，但能力远不如白念珠菌。在不同培养条件下，耳念珠菌可形成卵圆形、细长形和假菌丝形，其毒力低于白念珠菌。

中国尚未分离出耐药的耳念珠菌。然而在印度10家医院一项长达8年的研究数据显示，耳念珠菌对唑类、棘白菌素类和两性霉素B的耐药率分别为90%、2%和8%，多重耐药率和多唑类耐药率分别为25%和13%。棘白菌素类对耳念珠菌显示出良好的杀菌活性，瑞扎芬净的活性不劣于或优于传统的棘白菌素类。硫酸铜可抑制耳念珠菌生长。

ERG11基因中Y132F和K143R氨基酸替换以及FKS1基因中突变热点区1 S639F氨基酸替换可导致耳念珠菌对唑类和棘白菌素类耐药。突变株与野生株的退火温度差超过4°C，利用此特性可用PCR法将二者区分。

总 结

念珠菌是人类不可忽视的病原体，虽然非白念珠菌占比有所增加，白念珠菌仍然占据重要权重。越来越多的机构报道了长期的监测数据显示，念珠菌耐药形式不容乐观，尤其是耳念珠菌在印度等国家的高耐药率需引起足够的警惕，需持续监测该菌的动向，防止出现全球大流行。 念珠菌对唑类耐药机制涉及甾醇成分改变/ERG3基因失活、外源性甾醇摄取、外排泵过表达、天然氟康唑亲和力低、多倍体、ERG11基因过表达、ERG11基因突变等（见图2）。

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