?原文作者：DavidAdam

孟德尔随机化分析法提供了一种从相关性中分辨因果关系的简单方法。但科学家是否在过度使用它？

1812年，英国眼科医生JamesWare向伦敦的英国皇家学会会员讲述了一个奇特的发现。在被招募到英军团的成千上万的年轻人中，20年来只有6人因视力不佳被拒之门外。但却有多达四分之一的同龄学生在前往英国牛津大学求学时，都依赖手持放大镜或眼镜1。

Ware没有得出任何关于因果关系的结论：比如长时间看书可能会导致视力下降，或者带眼镜的人天然地会被学术追求所吸引。这也无妨。长期以来，环境暴露与健康相关的观测结果一直让流行病学家感到挫败。近视就是一个典型的例子。数十年的研究表明，在学校待的时间最长的孩子，视力最差。但这些数据并未揭示是否是学校教育使孩子近视，还是近视的孩子在学校待了更长时间。亦或是其他因素，例如社会经济地位，推动了两者的发展。

流行病学家饱受这个逻辑上的死胡同的困扰，本世纪初，其中一些人开始提出，他们的工作可以到此为止了。他们认为，遗传学的进步可以更有效地解答上述问题。

他们对了一半。二十年来，遗传学已经改变了人们从相关性中理清因果关系的方式，这促进了流行病学的发展，而不是埋葬它。事实证明，可以通过加入遗传差异作为环境暴露的代用项，帮助消除分析中的混杂变量。这项技术被称为孟德尔随机化分析法。

科学家们用它来重新评估观测得到的数据，并就长期存在的因果关系问题得出全新的、更可靠的结论。例如，分析证明，低胆固醇水平不会引起癌症2，少量饮酒不能保护心脏3，上学确实可以让孩子们近视——你没看错4。

阿姆斯特丹自由大学的社会科学遗传学家PhilippKoellinger说："从原理上来说，孟德尔随机化分析法是一个非常非常酷的想法。它尝试去解决流行病学中最艰巨的挑战之一。"

蓄势待发

英国布里斯托大学的临床流行病学家GeorgeDaveySmith曾帮助开创了这项技术。他说："这项技术之所以出现，是因为我们绝望了，转而去寻找流行病学中获得更好的因果推断的方法。"但是，他说，也有一个缺点。"问题在于，使用这种方法变得非常简单。"

他一直在敦促同事们不要被孟德尔随机化分析法冲昏头脑。这是一种强大的工具，但必须适当使用。随着基因数据的积累，没有达到科学标准的孟德尔随机化研究一窝蜂地出现了。一些依赖于误导性的数据，另一些则未能充分检验孟德尔随机化所依赖的假设。本领域的很多人说，是时候该收紧了。

DaveySmith是曾提出流行病学可能已经走到了尽头的科学家之一。他和一位合著者在《国际流行病学杂志》的一篇社论中指出，在随机对照试验中对干预项进行检验时，关于环境暴露可能有害或有益的观测数据会反复失效5。

这篇文章发表几年之后，万众瞩目的SELECT试验——耗资1亿美元——失败了，这一点因此而变得清晰醒目。试验发现，服用硒补充剂不能预防前列腺癌——尽管有大量的流行病学证据暗示可以6。

DaveySmith说："这一切都相当令人沮丧，流行病学的声誉遭到质疑。"研究人员早在1986年就指出7，遗传学可以改进相关解读。但随着全基因组关联研究（GWAS，将遗传变异与特定性状联系起来）的发展，该方法才获得了动力。2018年，DaveySmith借助孟德尔随机化法，去重新研究硒与前列腺癌的关系。

研究人员使用成千上万的男性的基因型数据，发现了差不多十二种与血液中天然较高的硒水平相关的基因变体8。从出生开始，这些人就好像在服用补硒剂一样。之后，科学家们可以比较具有这些变异的人与没有这些变异的对照组的前列腺癌的发生率。因此，研究人员可以更直接地聚焦于硒水平，并避免可能会同时影响硒水平和癌症风险的一些生活方式因素的影响，例如健康的饮食。而且，由于具有较高或较低硒水平的倾向在DNA中是固定的，这个分析受到逆因果（早期前列腺癌可能影响硒水平）的可能性的影响减小了。

与SELECT试验的结果一样6，分析发现，硒没有产生什么好处8。

充足的数据

DaveySmith认为，这样的结果可以为是否启动全面临床试验的决定提供依据。孟德尔随机化分析法可以检验那些进行试验可能不合伦理或者不现实的假设。

原则上，只要可以找到遗传变异，就可以进行孟德尔随机化分析，从而去自然地模仿环境暴露的影响。每年都会发现更多——尤其是当世界各地数百万人报名参加他们的基因组分析和健康追踪时。这给予了遗传学家统计学上的证据，去识别从酒精摄入到胆固醇水平等一切事物的遗传学上的关联。

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